由名古屋市立大学研究生院医学研究科的研究员中村勇治、讲师嶋田逸诚、教授加藤洋一、斋藤伸治教授等组成的研究团队发表研究成果称，在与名古屋大学研究生院医学研究科特任教授尾崎纪夫、特任讲师有冈祐子、以及东京大学、京都大学、熊本大学等共同开展的12国国际合作研究中，成功利用类脑器官明确了小儿神经疑难病的病理机制，发现了导致人类神经干细胞减少的责任基因。这项研究是通过结合基因分析和三维培养模型实现的，将有助于开发新的治疗方法。相关研究成果已于7月31日刊登在国际学术期刊《Brain》上。
研究概要图（供图：名古屋市立大学）
小儿罕见病中存在大量难以诊断的疾病，即使进行全基因组分析也很难发现致病基因并明确其影响。
此次，研究团队分析了伴有发育性和退行性癫痫运动障碍的神经疑难病患者的基因，在磷脂分解酶“磷脂酶A2”成员之一的PNPLA8基因上发现了突变。
随后，研究团队利用iPS细胞制作了三维脑培养模型（类脑类器官模型），研究了PNPLA8基因功能丧失所造成的影响。
结果发现，PNPLA8基因的功能丧失会导致人类特异性神经干细胞变少，大脑尺寸变小。研究表明，根据PNPLA8基因功能丧失的程度，该病会由轻症型向重症型转变，重症型大脑将无法形成褶皱导致小头症，轻症型会出现行走困难等症状。
研究揭示了PNPLA8基因是导致发育性和退行性癫痫运动障碍性脑病（命名为DDEDE）的责任基因。
通过使用PNPLA8基因缺失的iPS细胞和患者来源的iPS细胞制造脑类器官，研究人员还发现，被称为“外侧放射状胶质细胞”的人类特异性神经细胞数量出现减少，进而导致神经生成减少。
此外，研究团队通过大规模基因和脂质分析发现，磷脂代谢的异常可能导致神经干细胞无法正常分化，从而对神经生成产生影响。研究还证实，当添加了缺乏的磷脂之后，人类特异性神经干细胞的数量有所恢复。
据悉，研究团队今后将结合各种动物模型，进一步阐明兵力机制并开发治疗方法。
斋藤教授表示：“由于本次研究的对象是一类极其罕见的疾病，为了集中患者资源，我们通过一项由12个国家的63名研究人员参与的国际合作研究实施了这项工作。此外，在日本进行的功能解析是与日本国内的8所大学合作开展的。我们切身感受到，国际合作研究对于研究罕见遗传疾病是必不可少的，同时我强烈感受到，高水平的研究需要与拥有高超技术的研究人员的共同合作。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Brain
论文：Biallelic null variants in PNPLA8 cause microcephaly by reducing the number of basal radial glia
DOI：doi.org/10.1093/brain/awae185
