东京大学研究生院医学系研究科的曾根原究人助教（大阪大学研究生院医学系研究科招聘教员）、冈田随象教授（大阪大学研究生院医学系研究科教授、理研生命医科学研究中心组长）与名古屋市立大学研究生院医学研究科的矢野好隆医院助教、杉浦真弓教授等人的研究团队对临床上无法确定病因的不孕症进行了全基因组关联分析，发现了主要组织相容性基因复合体（MHC）区域内的人类白细胞抗原（HLA）基因遗传多态性参与不孕症的生理机制。此外，通过分析基因组中的大规模拷贝数变异（CNV），发现细胞粘附分子钙粘蛋白11（CDH11）基因与不孕症的发病有关。相关成果已发表在《Nature Communications》上。
图1：不孕症的MHC区域精细图谱（供图：东京大学）
不孕症被定义为“流产或死产两次或以上的情况”，在日本，希望怀孕的夫妇中有5%罹患不孕症。已知的主要病因有抗磷脂抗体综合征、子宫畸形和夫妻染色体易位，但在所有病例中可以确定为上述原因的仅约一半，而剩余一半则病因不明。病因不明不仅会给治疗带来障碍，还会给患病夫妇造成心理负担，因此阐明不孕症生理机制是生殖医学的一大重要课题。然而，在以往的许多先行研究中，因研究参与者数量较少（不足200人），患者定义不统一，导致并未能得到具有一致性的结果。
研究团队利用在名古屋市立大学医院就诊的1728名不明原因不孕症女性患者的基因组数据，以及日本生物数据库（Biobank Japan）中保存的2万4315名对照组女性基因组数据，通过全基因组关联分析，在MHC区域内发现了与不孕症发病相关的基因多态性（rs9263738）。此外，通过对MHC区域内疾病易感基因的详细分析（精细图谱），发现由多个HLA等位基因组成并在MHC区域内广泛连锁的HLA单倍型对不孕症的发病具有预防效果。
研究团队还基于相同的基因组数据，检测了基因组上存在的大规模CNV。特别是针对导致基因功能丧失的CNV进行了分析，发现导致细胞粘附分子钙粘蛋白11（CDH11）基因功能丧失的CNV经常出现在不孕症患者中。
此次，针对不孕症，通过进行以往基因学研究前所未有的规模进行分析，阐明了HLA基因与不孕症发病相关的事实。妊娠是母亲和胎儿两个独立个体共存的一种独特的免疫学状态，因此在区分自身和非自身方面发挥着核心作用的HLA分子在妊娠维持机制中的重要性一直受到讨论，此次研究从大规模人类基因组分析的方面也证实了这一点。预计该研究将为生殖免疫学在不孕症病理中的重要性提供论据，并极大地推进对病理的理解。此外，通过CNV分析发现的CDH11是一种在将滋养层细胞固定到子宫内膜上发挥作用的分子，有望促进人们理解不明原因不孕症的病理。
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Nature Communications
论文：Common and rare genetic variants predisposing females to unexplained recurrent pregnancy loss
DOI：10.1038/s41467-024-49993-5
