大阪大学微生物病研究所的柳谷稜特任助教和幸谷爱教授等人的研究团队发表研究成果称，与东海大学等的共同研究明确了对预后极差的罕见疾病“侵袭性NK细胞白血病（ANKL）”具有显著疗效的转铁蛋白受体抑制抗体PPMX-T003取得疗效的必要条件。研究团队通过单细胞RNA测序法，发现氨基酸转运体“LAT1”在治疗敏感性细胞群中特异性高表达，显示“LAT1”的表达有可能作为该抗体治疗效果的标志物。相关研究成果已发表在国际学术杂志《Leukemia》6月24日号上。
图1：将导入荧光素酶基因的2种患者来源ANKL细胞（ANKL1、ANKL3）接种到免疫缺陷小鼠（NOG小鼠）体内而建立的患者来源异种移植小鼠模型（PDX），对其进行抗转铁蛋白受体抑制抗体PPMX-T003短脉冲给药治疗时的in vivo荧光素酶实验（IVLA）结果。发光部位表示肿瘤细胞。治疗前（IVLA1），大部分肿瘤细胞存在于肝脏中，治疗后（IVLA2）肿瘤细胞基本上从肝脏中清除。然而，即使在治疗后，肿瘤细胞仍然残留于脾脏和骨髓等肝脏之外的区域。（供图：大阪大学）
ANKL是一种多发于包括日本在内的亚洲及南美洲的年轻人，中位生存期不足51天的预后极差的难治性血癌。日本每年有记录的该病患者人数仅为11.2人，这使得治疗方法的开发进展困难，且尚未建立标准治疗方法。截至目前，仅抗癌药物（L-天冬酰胺酶）被认为是有效的，但该药物对肝脏的负担很大，因此很难在初期对发病时会出现严重肝损伤的患者足量给药。
此前，研究团队通过将人类ANKL细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，成功创建了ANKL模型小鼠。研究发现，ANKL细胞的增殖部位位于肝窦的毛细血管，铁转运蛋白“转铁蛋白”是细胞增殖必需的，以及给模型小鼠施用转铁蛋白受体抑制抗体PPMX-T003显示出极高的治疗效果（显著的体重恢复和生存期延长）。目前，研究团队正在主导一项由多家机构医师主导的临床试验。而另一方面，关于该治疗效果的生理机制此前一直存在许多未知之处。
此次，研究团队发现，给模型小鼠施用PPMX-T003后，对位于肝脏的ANKL细胞显示出较高的治疗效果，但对肝脏以外，尤其是脾脏ANKL细胞的治疗效果较低，并且会随着药物作用的减弱而复发。因此重点关注了微环境，旨在确定发挥治疗效果所需的因素。
研究人员利用可以分析样本中所含细胞的全部基因表达的单细胞RNA测序法，发现了治疗后数量显著减少的癌细胞（治疗敏感性细胞群）。分析结果表明，LAT1基因在该细胞群中高度表达。“LAT1”是一种氨基酸转运基因，这表明要发挥治疗效果必须从细胞外吸收大量氨基酸。
PPMX-T003可通过降解癌细胞的DNA来诱导癌细胞凋亡。因此，当研究人员以DNA损伤为指标用培养细胞验证PPMX-T003的效果时，证实其被LAT1抑制剂减弱。之后，在模型小鼠中也证实LAT1抑制剂可以减弱给予PPMX-T003的效果。
除胎盘等外，LAT1在正常细胞中的表达非常有限。目前正在进行的医师主导临床试验在验证PPMX-T003的安全性和有效性的同时，还有望延长生存期。如果能够延长生存期，之后选择骨髓移植的可能性将会增大。
柳谷特任助教表示：“ANKL细胞在血窦中增殖，血窦是消化道中食物来源的营养物质被摄入肝脏之前的血管，因此拥有人体中最丰富的氨基酸等营养物质。研究发现，当丰富的氨基酸通过LAT1被摄入体内时，癌细胞的增殖活性变得极高。而PPMX-T003要想发挥治疗效果，就必须让氨基酸通过LAT1被有效地摄入肿瘤细胞，并打开增殖开关。该研究表明，LAT1有可能成为预测治疗效果的因子。”
幸谷教授表示：“侵袭性NK细胞白血病是一种非常罕见的血癌，血液内科也有很多医生对该疾病并不了解，对于这种疾病，我希望世界上有更多的人知道目前正由医生在主导临床试验。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：Leukemia
论文：Amino acid influx via LAT1 regulates iron demand and sensitivity to PPMX-T003 of aggressive natural killer cell leukemia
DOI：10.1038/s41375-024-02296-6
