德岛大学研究支援与产学官合作中心的梶龙儿特任教授、德岛大学医院脑神经内科的和泉唯信教授、千叶大学医学部附属医院脑神经内科的桑原聪教授等组成的研究团队于9月18日在东京宣布，着眼于大剂量甲钴胺（Mecobalamin）神经保护作用的肌萎缩侧索硬化症（又称“渐冻症”，ALS）新型治疗药物“Rozebalamin（通用名：甲钴胺）”已获得生产和销售许可。与日本卫材公司（Eisai）的合作进行的医师主导临床试验中，确认该药物对发病1年以内的ALS患者具有抑制病情恶化的效果，并能将生存期延长了约500多天。这一发现有望使该药尽快获得药品监管部门批准，并纳入医保。
梶特任教授（左）与和泉教授（右）（供图：科学新闻社）
ALS是一种运动神经元变性引起肌肉萎缩和肌力下降的神经退行性疾病，虽然症状的个体差异较大，但多数患者在发病后2～5年就会死亡或需使用人工呼吸器。日本每年新增病例约2500例，推测全国患者总数约为1.2万人。该病的发病机理等目前仍不太明确，遗传性病例仅占5%～10%，大多数为散发性病例。作为现有的散发性ALS治疗药物，日本已有两种药物通过审批，分别是利鲁唑和依达拉奉。研究证实利鲁唑可以延长生存期90天，依达拉奉可以抑制症状恶化。但无论哪一种药物的效果都有限，全球都期待着能开发出新型治疗药物。
此次开发的新型治疗药物是甲钴胺（活性型维生素B12），小剂量甲钴胺已被用做治疗周围神经损伤、维生素B12缺乏引起的巨幼红细胞性贫血的药物，并已纳入医保。
此次，确认药物疗效和安全性的医师主导临床试验名为“大剂量甲钴胺对肌萎缩侧索硬化症的III期试验（ALSFRS-R）”，自2017年起在日本全国25家机构实施随机、安慰剂对照、双盲平行组间比较试验。在临床试验开始后的大约两年里，共有130名患者参与，最终对129名患者的数据进行了分析。
该临床试验以发病1年内的ALS患者为研究对象，设置了每周2次大剂量甲钴胺给药组（甲钴胺50毫克，肌肉注射）和安慰剂给药组。经过12周的观察期，研究人员对治疗期16周之中的两组患者情况进行了比较。
结果显示，在大剂量甲钴胺给药组中，研究人员确认到了ALSFRS-R（严重程度评估指标）总评分下降幅度被减少约43%，具有延缓疾病进展的效果，以能延长生存期（直至戴上呼吸器或死亡）500多天的效果。
试验发现甲钴胺的安全性较高，试验期间没有患者因不良反应而中途停药。研究认为，由于采用肌肉注射，即使病情恶化导致吞咽困难的患者也可以摄入，并且该药物可以与现有药物联合使用。
此外，安慰剂组在16周后开始接受大剂量甲钴胺的给药，两组在临床试验期结束后仍继续给药，生存期还有望进一步延长。
本研究始于20世纪80年代，当时有研究报告发现大剂量甲钴胺给药对肌阵挛（肌肉的小幅不自主运动）有缓解效果，梶特任教授注意到该效果后，开始在京都大学进行临床研究。他以少数人为对象开展临床研究，并于1998年报告了甲钴胺对复合肌动作电位的改善作用。此后他继续进行研究，调任到德岛大学后与泉教授合作，于2003年报告了即使发病2年后的患者，经甲钴胺治疗后生存期也得到了延长的结果。
基于这些研究，卫材公司自2006年起启动了企业主导的临床试验。当时的试验以发病未满3年的患者为对象，虽然在ALSFRS-R评估中，给药组相比安慰剂组显示出抑制病情进展的趋势，但在生存期方面未能得出具有统计学意义的显著差异。
另一方面，在此后开展的针对发病1年内患者的部分分析中，虽然得到了生存期延长约600天以及ALSFRS-R总评分下降幅度减少约45%的结果，但药物仍然未能通过审批。在这一背景下，卫材公司自2017年起在AMED（日本医疗研究开发机构）的支持下再次启动了ALSFRS-R的评估。
此次研究之所以将试验对象限定为发病1年内的患者，是因为此时的ALS患者的运动神经细胞数量会急剧减少，已有报告称，在发病1年后，患者的神经细胞数量会减少到正常的30%以下。尽早诊断和开始治疗被认为是至关重要的。
在此之前，梶特任教授与和泉教授于2006年提出了重视肌电图异常的新型ALS电诊断标准（Awaji电诊断标准）。该标准被证实可以比既往的诊断标准提前6个月诊断ALS。此次研究在ALSFRS-R试验对象患者的诊断中采用了该标准修订后的改良版，可以进行精确的评估。
未来，研究团队将进一步推进研究以制定能够促成早期诊断的指南以及解析ALS的机制。据悉，副评估项目已经证实，给药会使同型半胱氨酸显著减少，这表明该药物除了甲钴胺的神经保护作用外，或具有其他作用机制。
和泉教授表示：“虽然这个过程花了较长时间，但能为ALS患者提供新药是最大的欣慰。”
原文：《科学新闻》
翻译：JST客观日本编辑部
