客观日本

【人物】将研究的精髓带入医学——岸本忠三(下)

2021年09月07日 文化历史

接上篇: 【人物】将研究的精髓带入医学——岸本忠三(上)

1974年,当岸本回到大阪大学第三内科系后发现当时的研究条件相对落后:大约20人挤在一间约60平方米的研究室里工作,大家只能共用办公桌。而且免疫学的实验室设备非常少,只有一台小型的旧离心机放在地上。但在逆境中更加努力工作是他的天性,为了更详细地研究T和B细胞的功能,他到处寻找相关的研究资源,并请山村先生帮忙添置了一些细胞培养设备。

1975年,当时的斯隆-凯特琳癌症研究所的所长罗伯特-古德教授(1968年,首个成功为人类进行骨髓移植的儿科医生)应邀参加日本癌症学会的学术会议时,对岸本的研究很感兴趣。因为古德教授在研究所里收集了大量的淋巴细胞类型的癌症细胞,所以邀请岸本每年夏天到该研究所工作2到3个月。当岸本接受了古德教授的慷慨提议并前往该研究所后,发现古德教授是一个真正的“研究狂”,古德教授每天都要求他具体地报告自己的研究状况,询问是否有什么新进展。因为古德教授将该研究所的整个顶层改建成拥有多个房间的公寓,岸本也借住在此,所以即使在用餐的时候,他也被古德教授的各种提问轮番轰炸着,从来没有片刻的放松。很幸运的是,他并没有被压力压垮,成功地发现了一种特殊的B细胞,当与T细胞一起培养时,它开始产生抗体。这些细胞导致后来发现了T细胞所释放的因子。

第二年,岸本又在古德教授的研究所待了一段时间,到了第三年夏天,古德教授邀请他成为该研究所的研究员。和现在不同的是,当年美国的研究条件远比日本的要好,而且在古德教授的研究所里,可以结识到来自世界各地的研究人员,他不禁心动了。但是他的父亲不希望他长期赴美,所以私下里找到山村先生商量对策。当时,大阪大学的医学院即将设立一个新的硕士课程,所以山本先生心生一计,任命他为该硕士课程的教授。除了研究之外,他还要负责教学工作,这非常耗费时间,但他尽力帮助那些刚刚接触医学或生命科学的学生去了解免疫的重要性,就像他当初被山村先生的讲座所打动一样。

当时正值免疫学研究取得快速进展,从对细胞的研究转向揭示基因,而那些错过了新技术的研究人员正在离开这一领域。岸本一直在做细胞的研究,如果不求新思变的话,很有可能会在研究竞赛中出局。但幸运的是,他意识到自己的不足之处。他派了一名研究生审良静男(后任大阪大学教授等职,曾获罗伯·柯霍奖与盖尔德纳国际奖)与当时在大阪大学任教的本庶佑教授(2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者,现任京都大学癌症免疫学研究中心主任)一起工作,不断汲取专业知识,他还积极鼓励内科的医务人员研究分子生物学。

1979年,山村先生升任大阪大学校长,他构思创建一个生命科学研究的枢纽,并于1982年成立了细胞工程中心。该中心由细胞工程的先驱者冈田善雄教授担任主任,并邀请了分子生物学者松原謙一教授等人参加。岸本也于次年加入该中心,努力成为一个能在新时代的新职场发挥积极作用的研究者。回顾起当年的情形,他感慨万千。因为其所属团队的成员都是在开始研究之前从事过临床的同事,所以认为自己无法与那些从一开始就致力于分子生物学中的研究人员竞争。所以他一直用 “我们的优势是什么?我们了解疾病,我们了解病人。”这段话提醒自己,不断地激励自己要始终致力于与疾病有关的分子生物学研究,并始终将基础研究转化为治疗方法,尽管可能很困难。

后起之秀

岸本等人在研究中发现,当T细胞使B细胞产生抗体时,它们至少会释放两种蛋白质,他们决定专注于其中一种,以加速对该基因的鉴定工作。世界上首个捕捉到干扰素基因的谷口维昭教授(现任东京大学先端科学技术研究中心名誉教授)负责指导该如何处理这个基因,助理教授平野俊夫(后任大阪大学第17任校长)和其助手菊谷仁(现任大阪大学教授)、以及研究田贺哲也(现任东京医科齿科大学教授)等人也努力工作,但研究之路“一波三折”,并不那么顺利。当岸本听说精通分子生物学的本庶教授领先一步,轻易地分离出两个基因中的一个时,他惊呆了。如果他所追求的基因与本庶教授所发现的基因相同或相似,那么他的研究就没有任何新意。好在在六个月之后,他也成功地找到了基因,但在论文发表之前,他一直忐忑不安。 1986年8月,本庶教授和他的论文同时发表在《自然》杂志上,前者确定了现在称为白细胞介素4(IL-4)和白细胞介素5(IL-5)的蛋白质的基因,而他确定了另一种蛋白质--白细胞介素6(IL-6)的基因。白细胞介素是在白细胞(Leucocyte)的细胞间(inter-)起作用的分子,按其被识别的顺序进行编号,也就是说双方均为各自研究领域的先锋,而且他们都因发现了调节免疫力的基因而引起了世人的关注。那年夏天,在实验室举办的旅游活动中,他们推杯换盏、庆贺胜利。

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成功分离出白细胞介素6的基因(来源:大阪大学医学院官网)

然而,随着深入对IL-6功能的研究,人们发现这种分子除了具有免疫功能外,还具有与体内各种反应有关的其他重要功能。例如,导致称为骨髓瘤的淋巴细胞癌变的“骨髓瘤生长因子”的真实身份是 IL-6;IL-6 也是导致肝细胞产生急性期蛋白以应对感染等的主导因子;另外IL-6是免疫介导的炎症反应(如关节炎)的触发因子。尽管它排名第六,但IL-6成为白细胞介素中最抢手的,关于其基因和论文的询问从世界各地蜂拥而至。

坚持不懈

随着对IL-6的各种功能有了更多的了解,自然而然应该设法发现IL-6在肝脏和血液中的未知生理作用,因为它在那里发挥作用。事实上,扩展至其周边的研究已经成为一种趋势。但是岸本所在团队的资金并不充裕,而且也没有很多有空闲时间的研究人员。所以他告诫自己只做必须做的事、做最重要的事。一旦确定IL-6扮演了重要角色,就决定集中研究它在细胞中如何工作的基本机制。换句话说,就是寻找应该存在于受体细胞中的IL-6受体。

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图 淋巴细胞产生的白细胞介素-6的功能(来源:日本国际奖官网)

一旦决定了行动方案,就不抱任何侥幸心理,研究目标从受体的分离到阐明将刺激传入细胞的信号分子,一直向前推进。 起初与其竞争的对手一个个都放弃了,最后就剩下岸本的团队孤军奋战。关于疾病与IL-6之间的关系,最早的发现之一是在有免疫介导的炎症反应(原因不明的发烧和关节炎等)的患者体内,存在着释放大量IL-6的细胞。当IL-6失去平衡时,它就会成为一种毒物,作用于各种细胞并导致全身性症状。此外,类风湿性关节炎(其原因一直不明)也是由IL-6作用于免疫细胞而引发的。这是一种免疫系统行为异常并攻击自身关节的疾病,如果不加以治疗,会导致膝关节的破坏,患者会卧床不起。在当时,手术是唯一可用的治疗方法。他认为,如果IL-6参与其中,在理论上有可能开发一种治疗方法来平息症状,并决定为此目的开展研究。

岸本当时冒出一个想法,因为IL-6受体在患部的细胞中处于活跃状态,如果能够生产并施用一种与IL-6受体结合的抗体,并覆盖该受体,就可以中和IL-6的作用,并阻止疾病的发展。利用基因重组技术来设计有用的抗体,即抗体药物的概念自1990年代以来一直存在,他将目光投向IL-6作为目标。在小规模临床试验中确认了其有效性后,他与从基础研究开始就与之合作的制药公司合作,为大规模临床试验和大规模生产开发技术。该制药公司分别在1997年、2001年和2002年启动了针对类风湿性关节炎、卡斯尔曼病和系统性幼年特发性关节炎的临床试验。顺利走到这一步的关键之一是他的团队拥有所有IL-6相关的基础专利。该药物于2008年4月获得日本厚生劳动省批准,被命名为Actemra。多年的研究工作终于成为了一种可以帮助全世界许多人的药物,岸本认为这是一种莫大的荣幸。他坚信在研究道路上的所谓捷径就是对自己的研究坚持不懈,在不跟风逐流的同时,还必须确保不走过场,这是最困难的部分。为了避免出现这种问题,需要不断地判断自己是否与时代脱节,以不同的方式跟随潮流发展。其中很重要的一点是“知己知彼”,需要与世界各地的研究人员讨论并不断交流各自的研究成果。虽然在研究过程中他严于律己,并且对其他人也很严厉,但他相信所有人都在思考和努力工作以收获研究成果。因此,他对自己已经培养出一批优秀的研究人员感到非常自豪

薪火相传

山村先生曾经教导岸本说:“即使你做了诺奖级别的研究,也不过是在教科书上留下一行字。 但如果你培养了一个人,这个人就会培养下一个人,那么你的想法就会被扩大,被复制,被传承。”他原本打算在细胞工程中心继续研究下去,但在1991年,他又接受了大阪大学医学院的邀请,回到内科第三系担任教授。因为他即想给医科学生传授新的免疫学知识,又想把其研究转化为治疗方法,而做到这一点就必须亲自问诊。而且他觉得越来越吸引他的是曾经作为医生度过的医学院。他告诉其他医生要尽可能多地去病房接触患者,他还认为消除负面情绪的话,免疫系统可能能够更有效地工作并缓解症状,所以当他查房时,他想方设法找出患者的优点来鼓励他们。为了每周五的查房,即便是去国外出差,他也总会安排好周四回国的时间表。起初,包括他的海外朋友在内,很多人对他在百忙之中能从事临床工作感到惊讶,但后来大家都知道,周五是他雷打不动的查房时间。

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2016年,在庆祝IgE发现五十周年活动上的岸本教授(图片:日本过敏症学会)

现在,岸本在回顾起当年时说:“虽然实验室没有得天独厚的资金和设施,但能够与本庶教授和谷口教授等一流的研究人员讨论交换意见,而且有怀揣着满腔热情的年轻研究人员的加入。虽然在基础研究和药物开发上都有过起伏,但现在抗体药物方法学已经成为常态。现如今,大家对拥有数亿美元的资金,并吸引数十名研究人员参与的研究项目都习以为常了。而当资金充裕的时候面临最大的问题是,没有人再深究思考,而是不动脑筋地做任何能做的事情,这样一来的话,拥有几十个研究人员的意义何在呢?重要的是要正确思考自己所做的事情,并决定需要研究的内容。 一旦聚集了一群年轻的研究人才,就需要创造一个环境让他们能够开诚布公、积极讨论。在最近关于产学合作的讨论中,许多人说研究应该立即与应用挂钩,大学应该培育商业的种子,但我认为这很不明智。如果跟风逐流但没有本质上的研究,就无法获得专利。你可以研究你认为重要的东西,稳定地积累成果,并思考哪些最终会有作用。大种子来自于不断的研究。精确的研究有一天会有用武之地。”

其实这里还有一段佳话,2003年,当山中伸弥教授还相对默默无闻的时候,在岸本忠三的鼎力支持之下,得到了日本科学技术振兴机构(JST)CREST研究支持项目的首次资助。凭借这笔为期5年的3亿日元的研究经费,山中教授得以完成iPS细胞的奠基性研究,也因此成果于2012年获得诺贝尔生理学或医学奖。

供稿:马佳宥
编辑修改:JST客观日本编辑部

【参考文献】
1) 石坂公成、結婚と学問は両立する-ある科学者夫妻のラブストーリー 黙出版 2002年
2) アレルギー治療の発展はここから始まった「IgE発見50周年記念シンポジウム」(日本アレルギー学会 2016年)
3) 免疫機能統御学 | 大阪大学免疫学フロンティア研究センター オフィシャルサイト
4) 大阪大学大学院医学系研究科 呼吸器・免疫内科学 オフィシャルサイト
5) 岸本忠三 大阪大学特任教授寄稿「コロナの流行について思うこと」富田林市 オフィシャルサイト