客观日本

【人物】将研究的精髓带入医学——岸本忠三(上)

2021年08月27日 文化历史

新冠疫情依旧在全球肆虐的时候,传来了一个令人振奋的消息。据共同社报道,2021年6月24日,美国食品和药物管理局(FDA)批准了由大阪大学免疫学教授岸本忠三和中外制药共同开发的类风湿关节炎药物Actemra的紧急使用授权,用于治疗感染新冠病毒的病人。该药物适用于两岁及以上接受补氧的住院病人,必须与类固醇抗炎药物联合使用。相关的临床试验也表明,该药物降低了死亡率,并缩短了重症患者的住院时间。

Actemra是全球首个抑制IL-6(白细胞介素-6,是一种炎症细胞因子)作用的抗体药物。该药物于2005年6月在日本上市,被批准用于六种适应症,包括类风湿性关节炎(RA)、巨大淋巴结增生症(CD)、全身型幼年特发性关节炎(sJIA)、多关节型幼年特发性关节炎(pJIA)、与肿瘤特异性T细胞输注疗法相关的细胞因子释放综合征(CRS)、成人斯蒂尔病(AOSD)的静脉注射制剂。 在三个适应症(类风湿性关节炎、高加索动脉炎和巨细胞动脉炎)中,用于皮下注射。目前,作为用于治疗类风湿性关节炎和其他疾病的药物,已先后在全球110多个国家获得批准。

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Actemra(图片:中外制药)

领导该药物研发的灵魂人物正是岸本忠三,他是日本的免疫学家,因发现IL-6而被世界瞩目,被誉为世界免疫学的权威。他曾任大阪大学的第14任校长,而大阪大学之所以被称为日本免疫学研究的中枢,正是因为岸本忠三等免疫学的开拓者们奠定了坚实的基础。在多年的研究生涯里,他曾多次获得国内、国际荣誉及奖项,包括文化勋章、日本学士院院士、美国国家科学院外籍院士、罗伯·柯霍金奖(德国)和克拉福德奖(瑞典)等。

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2009年获得瑞典皇家科学院颁发的克拉福德奖,右一为共同获奖者平野俊夫。

岸本忠三在回顾自己的研究生涯时说:“医学上有两条路,一条是用个人技能帮助病人,也就是成为名医的道路。另一条是将基础研究转化为治疗方法的道路,就像青霉素的发现一样,可以帮助到更多的人。在现代医学发展的早期,也即北里柴三郎和路易·巴斯德等人活跃在医坛的时候,研究和治疗是密切相关的。时至今日,基础医学和临床医学已经被分开,但两者必须被联系起来,这在医学界是一种挑战。我能够以自己的方式将两者结合起来,并在基础研究和临床研究之间来回穿梭,这对我来说是很欣慰的一件事。”

变来变去的理想

1939年5月7日,岸本忠三生于大阪府富田林市,并在这里长大。从小就聪明伶俐,祖父很喜欢他,说:“这个孩子将来肯定有出息。”在上小学的时候,学习成绩也非常好,而且热爱体育活动,活跃在学校运动会的田径场上。但是在初中一年级的夏天,他开始经常出现不明原因的心律不齐,这让他感到非常不适,于是被带到大阪大学附属医院接受了检查,但是医生也没有查出具体原因。现在看来,当时可能是由于心理压力导致的问题,并无大碍,但由于担心自己的心脏会出问题,所以就停止了体育活动,并且因为身体时常感觉不适,中学时期有一半的时间都没去上课,而是待在家里看书度过的。因此阅读了各种各样的书,除了日本作家夏目漱石和志贺直哉的作品之外,他还喜欢阅读外国书籍,其中《三个火枪手》和《基督山伯爵》给他留下了深刻印象。虽然因为他经常旷课,没有上很多英语课,但他能够快速阅读英语,也是因为阅读了大量的日英对照小说的缘故。

在大阪府立富田林高中的第一个学期,他经常缺席,即便到上学校,也是观摩其他人上体育课。但是他的体育老师泽本正男要求他至少尝试在操场上跑一跑试试看,并激励他说:“如果你连这样跑都不行的话,将来就无法生存的”。他硬着头皮尝试跑步,起初气喘吁吁,但渐渐地,他能够跑得越来越远。当他刚上高中的时候,他是班上最矮的学生,但临近毕业的时候,他几乎是班里最高的学生。这给予了他很大信心,让他领悟到“世上无难事 只怕有心人”。

岸本在小学时曾写过将来想成为像野口英世一样的医学研究人员的作文,但后来看到汤川秀树博士获得日本的第一个诺贝尔奖时,他又萌出成为物理学者的念头。因为学习成绩优秀,他的高中老师建议他报考东京大学,但他的父亲建议他报考离家近的大阪大学,在权衡利弊之后还是选择报考了大阪大学医学院。于1958年参加了高考,由于在考数学的时候犯了一系列粗心大意的错误,认为自己“没戏了”,所以在发榜之前,早早地在补习校报了名准备复读。没想到的是,在发榜那天,他的父亲专门跑去确认榜单后告诉他被大阪大学录取了。

向往分子生物学

大学的头两年需要在一般教养学院学习综合素质和学识,1960年就读大三的他进入了医学院,当时的医学院位于大阪市的中之岛。虽然他顺利地通过了各种考试,但医学院的很多基础讲座,包括解剖学在内都需要死记硬背,他发现机械地背诵医学术语是很痛苦的一件事。当他遇到遗传学方面的大专家吉川秀男教授有关DNA的讲座时,他觉得眼前一亮。自1953年,詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克发现了DNA的双螺旋结构之后,在分子生物学领域有了许多发现,例如三个核苷酸序列编码一个氨基酸。通过聆听吉川教授的讲座,接触到当时最新的研究成果,让他兴奋不已。这就是为什么他后来将自己定位为分子生物学的研究人员的缘故。他还利用暑假期间申请到当时的大阪大学微生物研究所,帮助进行分子生物学方面的实验。

受当时客观条件所限,即使是内科的讲座也是以 “肝硬化是一种肝脏变硬的疾病 ”作为总结,并没有解释疾病的原因,因为当时还没有发现丙型肝炎病毒。所以临床讲座对岸本来说,也大多是死记硬背,枯燥无味。在他从医学院毕业的前一年,也就是五年级的时候他参加的一次讲座决定了他今后的命运。这个关于自身免疫性疾病的讲座,是当时刚刚从九州大学来的内科教授山村雄一先生(后任大阪大学的第11任校长)做的。山村先生发现,在自身免疫性疾病中,本应保护身体的免疫系统却攻击身体。例如由结核病感染引起的肺部空洞化不是由结核杆菌本身引起的,而是由过度活跃的免疫系统引起的。更让岸本印象深刻的是,山村先生没有停留在描述症状上,而是深入到疾病的机制,所以他非常崇拜山村先生,并希望能跟随山村先生进修。在从医学院毕业之后,他又花了一年时间做实习生,阅读厚厚的原文内科教科书,然后进入山村先生任教的内科第三系。虽然是临床科室,但山村先生也强调基础研究,所以命令岸本在理学院“留学”一年,先学习基础科学。

前往美国研究免疫

岸本作为大学附属医院诊疗部门的研究生在支付学费做研究的同时,作为工作的一部分,还负责治疗病人。由此开始了一边研究免疫学和一边问诊病人的生活。当时,免疫学的主流是研究由淋巴细胞产生的抗体的结构。有五种类型的抗体,包括IgG和IgA,碰巧他有一个患有骨髓瘤的病人,其产生IgM的淋巴细胞发生了恶变。所以他的第一项工作是从血液中提纯IgM并确定其结构,同时替换掉已经粘有大量IgM的血液。

尽管岸本当时是无薪研修医,但作为大学附属医院的医生,自己面对的病人无疑是最重要的。当有人身体不适时,他会绞尽脑汁去调查原因并找出方法改善症状。他还反思自己在治疗过程中是否有什么遗漏。渐渐地,他发现自己没有时间去做研究,虽然并不是厌恶临床工作,但他还是找到山村先生说自己想做研究。很幸运的是,他得到了山村先生的理解与支持,并推荐他去琼斯-霍普金斯大学的石坂公成教授(曾任拉霍亚过敏与免疫学研究所名誉所长)的实验室进修。石坂教授是过敏研究领域的领军人物--,他与妻子一起在1966年发现过敏是由称为免疫球蛋白E(IgE)的抗体的产生引起的,这是免疫系统的过度反应。

当岸本来到美国时,免疫学又有了新的发现。在早期阶段,产生抗体的免疫细胞被简单地称为淋巴细胞,而事实证明,实际上有两种类型的淋巴细胞,即B细胞和T细胞,抗体是由淋巴细胞产生的这种简单解释不再有效。这导致了一场研究竞赛,以找出每种类型的细胞的作用。石坂先生带领他一起开始测试一个假设,即B细胞开始产生抗体是T细胞释放某些因子的结果。他们反复做了两年的实验,将T细胞培养液提纯后加入B细胞培养液中,并测量是否出现抗体。当最终检测到这种抗体时,石坂先生和他感到非常高兴。由于每周的实验结果将在当周的周日揭晓,所以每周日下午与石坂先生进行讨论对于他是一件非常愉快的事情。 在讨论过程中,他们会想到一些之前都没有想到的全新的想法。这使他意识到,当自己和优秀的人在一起时,他可以做原创性的研究。后来石坂先生应邀前往京都大学任教,他也收到了邀请,但由于山村先生的强烈愿望,回到日本后他进入大阪大学担任助教。(未完待续)

供稿:马佳宥
编辑修改:JST客观日本编辑部