客观日本

【人物】医者仁心,研发抗HIV药物的先驱者——满屋裕明

2020年12月24日 文化历史

艾滋病,全称为获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome,AIDS),是一种艾滋病病毒即人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,HIV)感染造成的疾病。临床上一般将艾滋病分为三个阶段:急性感染期、潜伏期、发病期(也有部分资料将其细分为症状期和典型艾滋发病期)。

一般情况下将病程处于急性感染期与潜伏期的感染者称为“HIV携带者”,而将进入发病期的感染者称为“艾滋病患者”。HIV会攻击人体的免疫系统作,包括CD4+T淋巴细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞等,主要表现为CD4+T淋巴细胞数量不断减少,如果在没有任何治疗手段介入的情况下,患者的免疫系统将逐渐被HIV摧毁,直至丧失几乎所有的免疫能力,最后导致死亡。

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HIV病毒结构示意图(图片出处:scistyle.com

艾滋病是一种广泛传播的传染病,至今尚未能有效控制其传播,尤其是在一些不发达国家情况非常不乐观。至目前为止,全世界已有约3300万人死于艾滋病,被称为人类历史上致死人数最多的流行病之一。

全球首例艾滋病毒感染案例发现于1981年,由美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention,CDC)通报,之后这种神秘疾病迅速在全世界蔓延开来。在很长的一段时间里人们甚至连艾滋病病毒的感染强度和传播途径都还没有弄清楚,90%的艾滋病患者在发病后两年内,因免疫力迅速下降而死于感染或肿瘤等其他疾病,所以被世人认为是“现代瘟疫”。直到1983年,法国的研究团队首次从一位罹患晚期卡波西氏肉瘤的艾滋病患者的血液及淋巴结样品中,分离到一种的新的逆转录病毒,将之命名为“免疫缺陷相关病毒”(Immune Deficiency-Associated Virus, IDAV)。

1985年,在隶属于美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)的国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)担任高级研究员的满屋裕明(Hiroaki Mitsuya,后担任熊本大学教授)研发出第一种治疗药物叠氮胸苷(Azidothymidine,简称ZDV 或 AZT),为治疗艾滋病带来了曙光。

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1984年,满屋(右)和主管塞缪尔·布罗德(Samuel Broder)(左)在美国国立卫生研究院。
(照片出处:japan.go.jp/tomodachi/2020/earlysummer2020/hiv.html)

满屋1950年8月9日出生于长崎县佐世保市,面对体弱多病的母亲,少年的他立志要找到一种能帮助人们长寿的药物。1969年从长崎佐世保北高中毕业后,他考入了熊本大学医学院。1975年毕业之后进入该校附属医院第二内科工作,并于1982年获得该校的医学博士学位,同年前往美国的国家癌症研究所担任客座研究员。当时满屋所研究的在导致白血病的病毒感染免疫细胞的研究方面也处于世界领先地位。

1983年,和满屋在同一研究所工作的病毒学家的罗伯特·查尔斯·加洛(Robert Charles Gallo)也从一些细胞株系中分离到了新病毒,并将之命名为“IIIB/H9型人类T细胞白血病病毒”(Human T cell Leukemia Virus-IIIB/H9, HTLV-IIIB/H9。之后在1986年,和IDAV一起被统称为HIV),并于1984年首次在《科学》(Science)期刊上发表论文,论证了这种新病毒与艾滋病的病原关系。

在谈“艾”色变的恐慌在全球蔓延时,满屋的上级建议他研发抗HIV药物,刚开始他还有一些顾虑,但是他的妻子开导他说:“这件事总得有人去做吧。不管怎么样,你毕竟是一个医生”。在妻子的鼓励之下,他决定听从上级的建议,开始研究这种未知的病毒。但是此举却未能得到同一实验室的同僚的理解和配合,他的实验室助手因为害怕被感染而拒绝协助做实验,其他的同僚也说如果他用同一个实验室做HIV病毒实验,他们就辞职。

当时满屋手头还有别的研究工作,于是他就白天继续以往的研究,晚上独自一人研究HIV病毒,为此常常加班加点做到第二天。实验室的同僚来上班后,发现他在做HIV病毒实验,往往会因此发生口角。后来他只好借用别的实验大楼里的实验室继续研究,但即便如此,他要研发出一种药物,帮助患者延长寿命的决心,丝毫没有动摇过。

满屋之前一直在日本进行免疫研究,他拥有培养免疫细胞的技术。因为HIV会在人的免疫细胞中感染和繁殖,从而导致患者陷入免疫缺陷状态,所以他决定用人体免疫细胞创建一个实验系统,再将一个可能是新药的化合物投放至这个系统中,如果几天后细胞数量增加,说明该化合物已经保护了细胞不受病毒感染,该化合物有可能成为治疗药物。他在实验中使用的免疫细胞是由当时同在美国国立卫生研究院工作的谷内江昭宏(后来担任金泽大学教授)的血液制成的。 因为即便是同一种免疫细胞也会存在个体差异,所以尝试使用过很多人的细胞,但不知为何只有谷内江的细胞效果较好。为了持续进行实验,每周都需要抽取谷内江50到100毫升的血液, 后来导致谷内江出现了贫血症状。谷内江事后回忆说:“满屋有很强的使命感,工作非常专注。”

在同一时期,满屋的上级联系各地的实验室和制药公司,请求对方能提供任何可能对艾滋病毒有效的化合物以供开展上述实验,但只有柏洛斯惠康公司(Burroughs Wellcome & Co,现在的惠康基金会和葛兰素史克股份有限公司的前身)答应了其请求。柏洛斯惠康公司陆续送来的化合物只用一个字母命名,以“B”开始,直到“R”都无效果。直至1985年2月5日,“S”化合物被送达至实验室。6天后,试管中的免疫细胞数量明显增加了,说明“S”化合物对HIV有效。该化合物是作为抗癌药物于1964年首次合成的,但因发现其对小鼠肿瘤无效后放弃。1987年3月,“S”化合物以超常的速度在美国获得批准,成为了世界上第一款抗HIV药物AZT,并于6个月后在日本获得批准。

根据1985年满屋发表在《美国国家科学院院刊》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,简称 PNAS或PNAS USA)上的论文,几乎科学界的所有人都认为满屋是AZT的发现者,但是在美国该药物的专利却被授予柏洛斯惠康公司,而他并没有接到该公司的专利申请通知。

但是让满屋生气的并不是专利,而是AZT的销售价格。 当时柏洛斯惠康公司设定的销售价格是每片1.88美元,因此患者每年的药费将超过1万美元,在当时被称为是“美国史上最昂贵的药物”,为此他想找到一种能以更实惠价格提供给患者的药物予以反击。

有一天晚上满屋在就寝之前翻看着生物化学课本时突然冒出了一个想法:HIV利用逆转录酶从核糖核酸(ribonucleic acid,简称RNA)中制造脱氧核糖核酸(DNA)。 如果这个过程被DNA链终止子(Terminator)(一种终止DNA合成的分子)打断,病毒就应该停止生长。第二天一早,他订购了五种不同的遗传分析用的DNA链终止子。他一边做实验一边写论文,一边写论文一边做实验。结果喜报一个接一个,正如他所希望的那样,它们都具有抗HIV的活性,这让他非常激动。

所谓功夫不负有心人,满屋研发的地达诺新(Didanosine,简称为DDI)和扎西他滨(Zalcitabine,简称为DDC),分别于1991年和1992年成为世界上第二种和第三种抗HIV药物。这一次他吸取了AZT的教训,以适当的定价为条件向制药公司授权。在上述药物上市后,AZT的价格也随之降低,每位患者的药费降到了每年3000美元左右,不到刚上市时价格的三分之一。

满屋不仅开发了三种治疗艾滋病的药物,2006年他与美国研究人员合作开发的达芦那韦(Darunavir)也是世界上第一个被联合国机构注册的药物,发展中国家无需支付专利费即可使用,目前该药已成为许多艾滋病患者的一线药物。作为抗HIV药物研发领域的先驱者,他于2007年荣获紫绶勋章和庆应医学奖,并于2015年获朝日奖和日本学院奖。

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满屋担任日本国立国际医疗研究中心研究所所长
(照片出处:japan.go.jp/tomodachi/2020/earlysummer2020/hiv.html)

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日本国立国际医疗研究中心研究所
(照片出处:japan.go.jp/tomodachi/2020/earlysummer2020/hiv.html)

目前来说,无论CD4+T淋巴细胞水平高低,一旦确诊HIV感染,均建议立即开始治疗。而通常采用的疗法是联合使用多种抗逆转录病毒药物的高效抗逆转录病毒治疗(Highly Active Anti-Retroviral Therapy, HAART),也就是俗称的“鸡尾酒疗法”。但是,即便是在有多种治疗药物上市的今天,也很难达到彻底治愈或治疗的目的,患者一旦开始使用抗病毒药物治疗,就必须在余生中持续使用。而且考虑到该疗法复杂的药物搭配和服用方法,和可能产生的严重副作用,以及病毒对药物产生的耐药性,所以在开始治疗之前,一定要征得患者的配合和同意,并教育好患者服药的依从性。

不过,随着抗HIV药物的发展,在得到妥善治疗的前提下,艾滋病患者的预期生存期已得到很大程度的延长。根据布里斯托大学(University of Bristol)的一项研究的数据表明:在2008年之后,20岁患者在患病初期开始抗逆转录病毒治疗的话,其预期寿命为78岁,几乎与未患病者一样长。

2019年,全球有2540万HIV感染者接受抗逆转录病毒药物治疗,这相当于在抗逆转录病毒药物治疗方面的全球覆盖率达到67%。然而,需要为扩大治疗作出更多努力,特别是对儿童和青少年。到2019年底,仅有53%的儿童接受抗逆转录病毒药物治疗,而且对HIV感染者的歧视依然存在。为结束艾滋病传播流行和其他全球突发疾病,需要更多人像满屋一样,既有不顾自身危险、直面致命病毒的勇气,又有克服重重困难的生命力,以及作为一个科研人员的真诚态度,从以往的教训中吸取经验,并加强全球联合行动。

供稿:马佳宥
编辑修改:JST客观日本编辑部

参考文献:
1.  HIV life expectancy 'near normal' thanks to new drugs
2.  A reflection on HIV/AIDS research after 25 years
3. HIV/AIDS
4. タイムスリップ 高額に義憤、第2・第3の新薬~世界初のエイズ薬、企業が無断で特許
5. 日本学士院賞

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