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【日本iPS细胞研究报告(十六)】京都大学篇:成功实施首例帕金森脑内移植手术

2018年12月11日 生物医药

2018年11月9日,京都大学医学部附属病院就将用iPS细胞(人工诱导多功能干细胞)生产的神经细胞移植到帕金森氏症患者脑内的首例手术情况,与媒体记者举行了见面会(图1)。这也是世界上首次将iPS细胞分化出的功能细胞移植到人体大脑。记者会上,临床试验手术担当医师们首先对参加试验的患者表示了感谢,对其参与此次历史性试验的“勇气和觉悟”表示了崇高的敬意[1]。

京大团队介绍iPS细胞治疗帕金森氏症进度

图1 京大团队介绍iPS细胞治疗帕金森氏症进度 (图:CiRA)

此前就临床安全性等问题与国家相关审查机关经过了三年多的磋商,今年6月终于正式向厚生劳动省提交了临床研究计划书,7月末得到了国家正式批复。7月30日,脑神经外科高桥淳教授等召开记者见面会,宣布启动iPS细胞治疗帕金森病临床试验[2]。

高桥淳教授当初打算从患者身上取自体细胞制成iPS细胞,已完全规避排斥反应问题。但因有理化学研究所实施眼病临床试验的前车之鉴,最终还是放弃了这个想法,转而采用现成的iPS细胞库的方案。理化学研究所选择了自体iPS细胞制备的路径,结果移植前用了1年时间才制备完成,耗费达1亿日元。研究团队从8月份着手准备,首先利用京都大学iPS细胞研究所现有的iPS细胞库储备资源[3],培养制作了约240万个能够正常分泌脑内重要神经递质多巴胺的神经前驱细胞(图2)。

iPS细胞治疗帕金森氏症试验示意

图2 iPS细胞治疗帕金森氏症试验示意 (图:《产经新闻》)

10月份,由脑神经外科菊池隆幸医师等实施了第一例细胞移植手术。出于安全性考虑,此次手术只进行了单侧移植,首先在患者左前侧头盖骨上锉开一个孔径约1.2厘米的洞,然后用特制注射器将240万个神经前驱细胞移植到患者脑内。经观察半年,如果没有出现严重的不良反应的话,再对右侧大脑实施相同的移植手术。本次临床试验,计划2020年前对京都大学病院招募入组的病程持续5年以上共7名五六十岁的帕金森氏症患者完成神经细胞移植手术。剩余的6名患者将同时对大脑左右两侧进行移植手术。

据本次试验主要负责人脑神经内科长高桥良辅介绍,整个手术持续了3个小时,术后患者并未出现发烧、失眠、脑出血等并发症状,目前也未观察到有其他严重副作用。考虑到此次采用的异体iPS细胞来源,为防止排斥反应,会服用免疫抑制剂1年。手术后两年内,通过正电子发射计算机断层扫描(Positron Emission Tomography, PET)等技术手段持续跟进观察确认患者移植后脑部状态。一旦出现肿块,会马上进行放射治疗或手术摘除。2022年底前观察期结束,待安全性和有效性完全确认以后,日本住友制药负责该疗法的商业化推广,并争取在2023年之前将该疗法纳入到厚生劳动省的医疗保险范畴。

在申请临床试验之前,高桥淳教授等已经通过帕金森氏症灵长类动物模型对iPS细胞移植可能存在的癌变等潜在风险进行了仔细慎重的观察排除,确认了其安全性和疗效(图3)。研究成果已发表在2017年8月份的《Nature》杂志上[文献1]。

iPS细胞治疗帕金森氏症模式动物

图3 iPS细胞治疗帕金森氏症模式动物 (图:《读卖新闻》)

iPS细胞被用于再生医疗的相关研究,近年来有了长足的发展。自2014年理化学研究所启动对渗出性(新生血管性)年龄相关性黄斑变性眼病临床试验以来,心脏病、血液病、脊髓损伤等都陆续被纳入iPS细胞治疗的射程(图4)。

iPS细胞相关临床试验一览

图4 iPS细胞相关临床试验一览 (图:《产经新闻》)

日本目前全国约有帕金森症患者16万人左右。患者神经细胞减少造成分泌的神经递质多巴胺不足,出现手脚震颤、肌肉强直、运动迟缓、步态不稳等症状(图5),生活难以自理。现在帕金森氏症主要是通过补充多巴胺药物或者手术脑内包埋电极来缓解,但都尚不能根治。日本帕金森氏症病友会常务理事平峰寿夫代表病友们表达了对本次临床试验成功的期待。

帕金森氏症主要症状

图5 帕金森氏症主要症状 (图:kenkowalker)

除了再生治疗,自治医科大学附属医院的村松慎一教授,还正在积极研究直接将携带多巴胺表达调控基因的病毒载体注射到患者体内的“基因疗法”。庆应大学的研究团队则把利用患者iPS细胞制成的神经细胞作为药物筛选平台,致力于抑制神经细胞退化的新药研发。顺天堂大学的脑神经内科服部信孝教授则正在尝试采用调节肠内环境的方式来缓解和改善患者症状。

海外已有将流产胎儿的神经细胞移植给患者并使症状得到缓解的报道,但若作为常规移植会涉及大量细胞需求,不论从伦理上还是成本上都难以进行推广。一旦此次利用可提前储备并能体外大规模增殖培养的iPS细胞临床试验成功,无疑是再生医学的又一巨大进步,更是给帕金森氏症患者和家庭带来的弥足珍贵的福音。

供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST 客观日本编辑部

相关文献:
1. Tetsuhiro Kikuchi et al. Human iPS cell-derived dopaminergic neurons function in a primate Parkinson's disease model. NATURE, VOL 548, 2017, doi:10.1038/nature23664

相关链接:
1. 读卖新闻关于京大帕金森氏症临床试验报道 [网址]
2. 京都大学篇:启动帕金森症临床治疗试验 [网址]
3. 京都大学篇:制出免疫治疗用抗癌T细胞 [网址]

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