研发炎症性肠病与克罗恩病新型治疗药物

产学研合作系列 2018年05月16日

25年前,日本宫崎医科大学(现宫崎大学)发现了一种生理活性肽“肾上腺髓质素”,有望以此治疗难症。经过长期研究,目前已经实现了改善溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病症状的预期目标。由宫崎大学发起成立的HIMUKA AM-Pharma公司正致力于研发新药,期待尽快用于患者。

◆HIMUKA AM-Pharma面临的挑战

HIMUKA AM-Pharma公司董事长新城裕司

HIMUKA AM-Pharma公司董事长新城裕司

宫崎大学一直致力于肾上腺髓质素(氨基酸化合物:adrenomedullin,以下简称AM)的临床研究和开发。为了开发能够改善溃疡性结肠炎和克罗恩氏病症状的新药,2017年2月HIMUKA AM-Pharma公司在宫崎大学内成立。

董事长新城裕司为了在数年后研发出新药争分夺秒、刺促不休。新城裕司自京都大学硕士毕业后,2000年就职于JR九州旅客铁道公司,2005年在福冈市工作时曾在九州大学商学院学习技术管理(MOT)和产学合作。2008年从JR离职回到故乡宫崎,在宫崎大学产学·地区合作中心从事产学合作。在那里工作时了解到知识产权知识的必要性,之后他又通过远程教育考取了专利代理人资格证。他凭借与生俱来的好学心和行动力积极投身于宫崎大学的研究支持和产学合作。

新城裕司表示,2013年日本国立研究开发法人科学技术振兴机构(JST)的研究成果开展项目大学新产业创新计划(START)选定课题时,就预感到“AM项目很有前景”。之后,顺利地通过了START的课题选定,然而关于“未来做什么”的争论却陷入白热化。于是,新城裕司从宫崎大学辞职,希望专职从事这项事业,便开始了创业。

为什么辞去大学教员一职而选择创业呢?新城裕司对他的创业理念解释道“在宫崎大学搞高新技术创业的人很少。我觉得我可以把这项研究做成一项业务,如果我率先创业,那么肯定也会有学生会认识到‘其实在宫崎大学也可以创业’。”

◆肾上腺髓质素的作用和现有药物

AM是1993年宫崎大学医学院教授北村和雄、国立研究开发法人国立循环器官疾病研究中心研究所所长寒川贤治等人在人类嗜铬细胞瘤组织中发现的。经多年的研究发现,AM具有心血管保护作用、血管生成作用、抗炎作用等多种生理作用。宫崎大学也证实,AM疗法对炎症性肠病有效,并且于2009年进行了难治性溃疡性结肠炎的临床研究,确认了临床效果。

现有药物如抗炎药5-氨基水杨酸(如美沙拉嗪)、免疫抑制剂硫唑嘌呤(如依木兰)、肾上腺皮质类固醇、皮下注射英夫利昔单抗(Remicade)、滴注阿达木单抗(Humira,修美乐)等都是通过基因重组制成抗TNF-α抑制剂等,根据病情服用这些药物可以舒缓症状。它们的共同之处在于,患者需注意低脂肪、低渣(残留)和低刺激性饮食摄入,以免刺激肠道。这些药物一般都是对症疗法,无法根治,而且药效没有发挥作用的情况也时有发生,有时还会有产生副作用的案例,暂时失效、二次无效情况越来越明显。此外,还有传染病、恶性淋巴瘤、肠癌和结肠癌等致癌风险。类固醇的使用患者中,甚至有患者患上了特发性股骨头坏死等“指定难病”(经厚生劳动省认定的疾病)的情况。治疗疑难杂症的的同时又引发了新的难治之症,这是目前仍需解决的一大课题。

宫崎大学和HIMUKA AM Pharma公司致力于研究AM、新型AM的肽类药物新技术和开发难治性肠道疾病新药物,虽然AM作为治疗难治性肠病的新型治疗药物具有优势,但事实上由于它是一种内源性肽,它在给药后的血液中的半衰期很短,这也是药代动力学的一大课题。为了解决这一问题,HIMUKA AM Pharma公司充分利用国立研究开发法人日本医疗研究开发机构(AMED)“药物开发支援推进项目——罕见病治疗药物指定前实用化支援项目”,并成果初现。

而罕见病治疗药物,只有在厚生劳动大臣指定之后才享有各种支持政策。另一方面,尽管从制药开发、非临床试验到早期临床使用各阶段都需要研发药物,但在指定之前没有促进药物研发的机制,制药公司研发难以推进。因此,获得罕见病治疗药物的制造和销售许可成为研发型企业力争的目标。为了推动这些企业进行开发,一定的开发费用补贴制度对于中小型科技企业和患者来说十分难得。目前该制度正在制定,计划在临床前3年内完成。

AM的优点

・它是一种内源性肽,不具有抗原性且安全性高

・具有强大的血管生成作用和粘膜修复作用(可实现粘膜愈合的治疗目标,与现有治疗相比病情缓解保持时间长)

・由于低浓度服药,引发循环代谢问题的可能性低

AM的抗炎作用

・抑制炎性细胞因子

・抗菌作用

・在全身性炎症反应综合征(SIRS)中的器官保护作用

・改善胃肠炎

60岁女性溃疡性结肠炎患者在接受类固醇强化激素注射和白细胞分离术治疗后病情没有得到缓解,但持续静脉注射AM(1.5 pmol/kg/min,8小时/天,12日)之后,粘膜再生显著,且溃疡愈合,病情有所缓和(图1)。

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图1 AM用于难治性溃疡性结肠炎的临床研究

1:AM注射前 60岁女性患难治性溃疡性结肠炎,各种治疗抵抗、手术适应

2:AM注射结束两周后 明显粘膜再生,现有药物从未出现该现象

3:AM注射3月后 AM持续用药粘膜再生,上皮形成,病情有所缓和

AM是人体内的生理活性物质,不具有抗原性,因此可以长期服用。免疫抑制剂存在患传染性疾病风险,类固醇存在患骨质疏松症等风险。AM具有与现有药物不同的治疗可能性,目前正在进行医生主导型溃疡性结肠炎临床试验,今年还计划以克罗恩病为对象进行医生主导型临床试验。

“对于创制新药,患者的配合是不可或缺的。尽快征集到临床试验的患者,研发工作才能够尽快推进。除宫崎大学以外,目前还在配有专科医生的各地大学医院和普通医院进行征集。”新城说道。只要能够保持AM原本药效、改善稳定性,通过与制药公司合作我们离新药研发也将更近一步。

临床试验合作医院如下:

札幌医科大学附属医院(北海道)、札幌厚生医院(北海道)、庆应私塾大学医(东京)、北里大学北里研究所医院(东京)、东邦大学医疗心佐仓医院(千叶)、名古屋大学医学部附属医院(爱知)、藤田保健卫生大学医院(爱知)、四日市羽津医疗中心(三重)、福冈大学筑紫医院(福冈)、九州大学医院(福冈)、久留米大学医院(福冈)、高野医院(熊本)、宫崎大学医学部附属医院(宫崎)、今村医院(鹿儿岛)、鹿儿岛大学医院(鹿儿岛)

◆难治性肠病

难治性肠病也被称为炎症性肠病(inflammatory bowel disease: IBD),是主要引起消化道炎症的慢性疾病的通称。具体包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),这两种均为病因不明的难治之症,以目前的医疗水平难以根治,被厚生劳动省认定为“指定难病”。这两种疾病的症状和治疗方式相似,相同症状为腹泻、呕吐、腹痛,偶尔出现高烧,以及体重下降(特别是克罗恩病)等。

与感染性肠炎不同,这两种疾病主要是自身免疫机制引起的慢性疾病,其特点为大肠、小肠等消化器官中肠管变窄导致食物堵塞、肠道裂伤,出现导致肠道与皮肤瘘孔,或者肠穿孔等。此种情况需多次进行手术,切除患部肠管。

虽然这两种疾病的症状和治疗方法相似,但根本区别在于,溃疡性大肠炎只发病于大肠,所以完全切除大肠即可痊愈。

而克罗恩病在消化道内从口腔到肛门的任何部位均可发生,高发部位为小肠和大肠。尤其小肠是吸收食物营养的部位,一旦失去可能会导致死亡。如果切除部分小肠肠管变短,则易发生短肠综合症,身体将无法吸收营养。如果剩余的小肠不足两米,则需在锁骨下静脉注射,通过高热量静脉滴注(中心静脉营养疗法)替代进食。然而,这种疗法直接通过血管补充营养,只是一种延续生命的措施,因此必定会引起导管感染(感染症)或者败血症、肝功能障碍,最终导致死亡。此外,常伴有腹泻且已被认定为残疾,佩戴人造肛门的克罗恩病患者,与短肠综合症患者相同,提出申请便可获得残疾人手册(图2)。

为防止症状恶化,标准治疗方法是让肠道保持从最初开始就一直休息的状态。那么该怎么办?不吃东西,就无法生存。因此患者的饮食应避免高脂肪、高纤维等刺激性强的食物,选择低脂肪、低残留和低刺激性的食物,并且烹饪也需多采用煮、蒸和烤等方式。由于严格的饮食会导致营养不良,克罗恩病患者会越来越瘦弱。

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图2 溃疡性大肠炎和克罗恩病 标准化对症治疗和过程

◆能够公布确切患者人数的原因

这两种疾病的高发年龄在10-20多岁,与性别无关,多发于日本及欧美等发达国家,特别是北欧。2016年,日本国内“特定疾患医疗受给者证”的持证人数统计结果显示,167872人患有溃疡性大肠炎,42789人患有克罗恩病,并且各以每年1万人左右和2千-3千人左右的数量增加。到2018年,溃疡性大肠炎患者将约达到19万人,克罗恩病患者将约达到5万人,可见特定难治之症症中患者人数最多的是溃疡性大肠炎。

“特定疾患医疗受给者证”是患者患有特定难治之症的证明,需将指定医疗机构的调查表、居民卡、纳税证明等必要资料于每年8月左右提交至保健所。各都道府县确认后会发放受领卡,根据个人收入,患者可获得一定的公费医疗报销。所以统计全国范围内的获证人数即可得知患者人数,因此特定难治之症患者人数的统计结果十分可靠。但有些轻度和中度症状的患者尚未获得确认而未被统计在内。

溃疡性大肠炎如今已逐渐成为常见疾病,许多名人也患有此症,包括日本首相安倍晋三、体育界的欧力士野牛队职业棒球选手安达了一、职业高尔夫球选手重永亚斗梦,还有艺人若槻千夏以及模特、演员高桥玛莉润等。他们身患疾病却依然活跃于各个领域,对其他患者们也是一种鼓励。不过目前溃疡性大肠炎的患者数已超过“难病法”中的规定人数,今后迟早会被排除在特定难病之外。

取材・撰稿:杂志主编 山口泰博

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出处:《产学官合作期刊》 2018年4月号[网址]

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