客观日本

新时代的国际癌基因组共同研究

2012年04月28日 科技交流

1、 癌症是基因组的疾病,为了克服癌症,对基因组的了解就显得尤为重要。

 不仅在发达国家,目前发展中国家的癌症患者数量也在急速增加,克服癌症是人类共同的目标。2007年,全世界约有760万人死于癌症,新发现的患者达到1200万人以上。据专家预测,如果在癌症研究及治疗方面不能取得有效进展,那么到2050年时罹患癌症的患者数将达到2700万人,1750万人因癌症而失去生命(1)。1990年,癌症超过心血管疾病成为日本第一大死亡原因(2),每年有30万人以上死于癌症。但目前有效的癌症治疗法甚少,寻求最新的诊断法・治疗法及预防法就成了亟待解决的课题。

目前,我们已经知道癌症是由于基因组异常而引起的一种疾病。即正常细胞的遗传基因由于某种原因(致癌物质等)而受到后天性的伤害(体细胞异常)。由于激发了特定癌基因的活性或者使抑癌基因丧失活性,使细胞无规律增殖、转移后形成癌细胞。基因组异常是诱发癌症的根本原因,我们知道它在癌症发生的过程及进行渗透转移中扮演着重要的角色,所以针对基因异常的解析就成了探究癌症本质的重要支柱。而且,随着近年来分子靶向治疗研究取得较大成功,对癌症基因异常的解析在癌症治疗方面发挥的作用也越来越重要。所谓的分子靶向治疗是指对存在基因异常的癌细胞中的分子进行定位治疗的一种方法(3),例如治疗慢性白血病BCR-ABL染色体融合基因的抗癌药物格列卫(Glivec)和用于治疗由EGFR变异而引起的肺癌的药物易瑞沙等都是有名的例子。通过此治疗法,1、可以减少对正常细胞组织的破坏,即其副作用比一般的抗癌药物小。2、由于对特定分子进行特异性治疗,所以可以实现准确的治疗反应性预测。经过不断地研究,我们已经可以实现对基因增幅(HER2等)、基因突变(EGFR, c-KIT, BRAF等)、染色体易位(BCR-ABL等)等基因组异常进行分子靶向治疗。通过详细地了解癌基因的相关知识,我们就能够获取丰富的信息,而这些信息都将成为新的癌症治疗法诞生的基础。

 2、 新的基因组解析技术使癌症基因组研究发生了巨大的变化

 本世纪初,人类基因组的解读工作全面结束。我们终于对基因组有了一个全面的认识和了解。就在几年前,对癌基因进行完全解读还被认为是一项既费钱又耗时的困难工作。但随着新的测序技术的使用,这种局面得到了很大的改善。即通过新一代测序技术,我们能够对诸如人类基因组这样巨大的基因组(约有30亿个盐基对)直接进行全面解读(4),由此拉开了对癌基因进行全面解读的时代序幕(5、6)。而且,通过对一种被称为配对末端法的研发,不仅能够实现对序列信息的解读,还可以对序列的距离及方向一并进行解读。在以往的工作当中,针对染色体的重新构成进行基因解读是一件极其困难的事情,但现在通过此方法将一并得以实现(图1A)。

 通过上述技术的发展,癌基因解读实现了从原先的个别解读型到基因组解读型的巨大转变。之前的解读工作主要是通过连锁分析及LOH分析法等先锁定存在癌基因的领域,然后再对目标基因进行分离。而今后的研究模式将发生巨大的转变,即首先对基因组整体进行解读,然后再从存在基因组异常的体细胞中寻找相关基因,这种研究方法的顺序与以往是相反的(图1B)。这种新的模式可以实现:1、由于对所有基因进行解读,与个别基因研究相比,能够对癌基因进行高效认定。2、从理论上看,能够对所有的变异进行认定,针对各个基因变异的相关性进行全面的讨论。3、在癌基因变异中,有一些变异并不直接参与癌症的诱发,而是在基因组不安定性作用下偶然发生变异,因此为了对在功能上直接参与癌症的发生及发展的真正的癌基因进行认定,确立最佳的方法论,我们有必要逐步解决这些问题。

 2、 网络型癌基因研究

 为了充实新一代测序技术及分析由此产生的大量数据,有必要以大规模的基因组研究中心为核心来推进与落实项目。为此,各国目前已开始着手推进新的网络型癌基因研究项目。作为NIH试行项目,2005年在美国率先开始实施了大规模的癌基因项目(The Cancer Genome Atlas(TCGA)项目:http://cancergenome.nih.gov)。在此项目中,全美主要的癌症研究机构以网络的形式相连,从多个设施采集三种癌症(肺癌、脑肿瘤、卵巢癌)的标本,然后在多个基础研究设施中对基因组进行系统全面的解析(7)。2009年,NIH根据此试行项目取得的成果决定正式对此项目实施支援计划。至此,一个由对癌组织、正常组织及血液等临床标本进行采集的部门和一个对大量标本进行高效基因组解析的部门组成的大型项目正式成立。这将逐渐成为今后癌基因研究的一种形式。

此外,将各国癌症研究机构的网络与国际接轨而进行的癌症基因组解析项目也陆续出现。如上所述,随着基因组解析技术取得了突破性的进展,目前研究人员已经能够对多数的癌症标本的基因异常进行综合性的解析。为了能够高效推进相关技术的发展,并且使世界范围内的癌症研究者都能够即时地利用研究成果从而不断推进癌症研究工作,国际分担、数据质量的规范及数据库的建设都是必不可少的。这是因为,如果每个研究项目小组分别以不同的标准发表数据的话,在进行比较与综合分析时,对病理诊断及临床信息等相关用语等进行统一就会面临各种困难。于是,重新提倡实施关于病理诊断・临床信息・癌基因解析的国际标准,按照标准建设数据库,这样就可以轻松地对不同癌症或是同种癌症在不同人之间表现出的差异等问题进行深度的解析。以往的人类基因组计划及国际人类基因组单体型图计划等大型基因计划是由欧美及日本等多数国家共同参与的,其质量不但有保证,而且还建成了一个利用价值丰富的数据库供众多研究者使用。根据以往的成功经验,国际癌症基因组联盟(International Cancer Genome Consortium: ICGC, www.icgc.org)呼吁建设一个癌基因的国际标准数据库(8)。

 3、 国际癌症基因组联盟(ICGC)

 在国际癌症基因组联盟,对50种癌症(包括亚型)的500个基因组异常(体细胞异常)症状进行广泛(以对发生频率在3% 以上的变异进行认定为目标)、高精度(序列层面)的解读。在病理诊断及解析技术方面遵循一致的标准,迅速向研究者团体公开数据。并且在癌症基因组解析的方法论、标本、数据的质量・数据库的构建・个人信息的保护等诸多问题上,提倡遵循国际标准的规定,以与世界各国研究者实现资源共享为目标。在国际范围内对此项目进行共同研究,有利于避免癌症种类的重复。此外,解析技术的共享还可以降低成本,通过统一的数据库公开解析结果,其他研究者也可以迅速进行二次解析和评价。包括项目外的研究者在内,为世界所有的癌症研究者提供服务是国际癌症基因组联盟的基本方针。2008年4月,10个国家(加拿大、中国、法国、印度、日本、英国、美国、澳大利亚、欧洲委员会、新加坡)宣布加盟,国际癌症基因组联盟正式成立。日本的国立癌症研究中心及理化学研究所作为创办成员参与其中。后来,加盟国逐渐增加,目前由12个国家(包括欧盟)的癌症研究机构共同负责工作的运营(8)。每个研究机构针对一种或两种癌症进行解析工作。日本小组目前负责的是对在日本人中常见的一种病毒性肝癌进行解析的工作。

 4、国际癌症基因组共同研究的目标

 通过此项国际项目计划,如果能够制作成关于各种癌症基因组异常的目录的话,将有利于基因组异常的发现,还将有力推动癌症的预防・诊断・治疗的改革的发展。同时,从此次尝试中我们也可看出,构建新的国际合作型癌症研究框架是具有重大意义的。目前的国际癌症基因组联盟在标本品质・解析技术・信息分析・数据库构建及数据存取・基因组理论五大领域的工作中,除成员国专家的参与外,世界各国各领域的专家也积极参与其中,分别组成委员会小组,推进具体标准规则的制定(图2),日本也有数名专家接受邀请参加。标准化的流程今后将在进行癌症表观基因组的解析及癌症蛋白质组的解析等国际共同研究的过程中发挥重要的作用。在此次的癌症基因组联盟中,我们所鼓励提倡的是尽可能在进行过基因解析后的同一标本中进行发现解析和甲基化异常解析,今后有望建设一个将基因信息与表观基因信息、RNA及蛋白质的发现组合在一起的癌症OMICS解析数据库。基因信息在对各种分子的动向及异常的研究方面上也是必不可少的重要信息基础,从这一点上我们也可以看出国际癌症基因组联盟的成立是具有重大意义的。并且,国际癌症基因组联盟现在还将目光投向了小儿肿瘤及肉瘤等较为罕见的癌症的研究。仅靠一个研究机构来收集充足的病例数是非常困难的事情,所以多国联合共同推进研究,支援一些病例稀少但具有重要临床意义的癌症的解读工作也是国际癌症基因组联盟的使命之一,目前国际癌症基因组联盟正在就相应的框架进行讨论。

ICGC是一个对癌症基因组进行全面解析的大型国际项目,其最重要的使命是为世界所有的癌症研究者提供一个有利用价值的信息平台。人类基因组计划的圆满结束使每个基因的克隆及盐基序列的测定、或是对其近亲基因组群的认定等工作都变得十分简便。在基因功能的解析及基因整体的控制构造等研究方面都取得了飞跃性进展。对癌基因进行解读并公开相关数据库可以使癌基因的认定工作变得更加简便,而且还可以尝试从基因层面上对癌症这一生命现象进行重新审视。将尝试的结果如何运用到临床当中,相关研究今后将加速展开。癌基因的解读研究不仅在原有基础上创造出了新的研究成果,今后还将在推进癌症研究基础建设方面不断获得社会的高度评价。

 

参考文献

1.http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Global_Cancer_Facts_and_Figures_2007.asp

2. http://www.mhlw.go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/suikei09/index.html

3. Bernstein I. B.: Science, 297, 63-64, 2002.

4. Bentley DR et al.: Nature, 456, 53-59, 2008.

5. Ley TJ, et al.: Nature, 456, 66-72, 2008.

6. Shah SP, et al.: Nature, 461, 809-813, 2009.

7. Cancer Genome Atlas Network.: Nature, 455, 1061-1068, 2009.

8. The International Cancer Genome Consortium: Nature, 464, 993-998, 2010.

 

柴田 龙弘

简历

1965年8月出生 国家癌症研究中心 基因构造解析项目小组 组长

1994年 东京大学医学部 毕业 专业:病理学 医学博士

1995年 美国 加利福尼亚大学欧文分校  博士后研究员

2003年 国家癌症研究中心研究所病理部 病理实验室室长

2005年 任现职

主要研究:肝癌、肺癌、胰腺癌等基因异常研究及相关临床应用。国际癌症基因组联盟成员——国家癌症研究中心项目小组组长。

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