客观日本

防备新型流感、全球传染病 —根据在越南进行禽流感(H5N1)临床治疗的经验—

2011年09月09日 科技交流

前言

根据WHO的报告,从2003年至2009年2月,在世界上的15个国家中确认了407例H5N1禽流感病例。其中,越南继印度尼西亚、中国之后,确认了108例病例。

我们2005年在越南设立了研究基地,与越南河内市的骨干医院及省级医院共同以人类H5N1的临床治疗为课题,进行了临床研究活动。我们的目的在于将本病症作为“普通的传染病”,同时对于全球传染病进行防备。

在本文中,将通过与越南进行的研究活动,对于我们与禽流感(H5N1)患者实际接触的临床经验与我们在“普通传染病”方面的努力进行介绍。

H5N1传染病的临床形态及病态

人类H5N1传染病显示出极高的死亡率,与普通流感完全不同。根据以往的很多报告,大多数的病例发展很快,几乎一个星期的时间会引起ARDS,在胸部X线方面,肺部整体都变为白色(图1)。这不是二次细菌性肺炎,而是由H5N1病毒感染造成的肺炎。在重症病例方面,还发现了病毒血症,同时产生细胞因子风暴,伤害多个内脏器官。在这一含义方面,全身的重度病态为全身炎症性反应(SLRS),其分症的肺部病态可以说呈现出ARDS 2)、3)。一般来说,ARDS的很多组织症状是被称为DAD(Diffuse Alveoler Damage)的弥漫性肺泡伤害,会伤害肺泡与血管内皮细胞,临床方面呈现出急速重度的呼吸不全。H5N1重度肺炎的病态符合这一概念。人类H5N1的肺病理报告很少,但一致呈现出DAD。根据我们得到的为数不多的越南的肺标本,可得知,初期死亡患者的病理显示出渗出性期间的DAD,后期显示出很强的增殖期、纤维期的形态的知识4)。可知肺部感染的H5N1病毒主要感染肺泡Ⅱ型上皮细胞以及部分末梢支气管上皮细胞。这与2006年在Nature上发表的新也、河冈等人对流感病毒的受纳体的解析5)相符,感染的细胞不是中枢支气管上皮,而是肺泡、支气管上皮细胞。

 此外,H5N1感染病例的死亡率高还在于病毒的病原性很强,而且虽然发展速度快,但从发病至引入治疗的平均时间经过一个星期。我们的研究团队得到了2004~2005年对于在越南河内市的国立传染病热带病研究所住院的29例临床病例进行了调查的汇总表(表1)中所示的知识6),这与2008年来自印度尼西亚的报告7)类似。从发病到住院经过的天数平均为6.9天,如果本病症一般快速发展,则这样经过的时间有些过长,但是可以认为这反映了城市与农村在经济、社会背景方面的差异的医疗制度落后等情况。即,可以认为未进行早期诊断、早期治疗是一个重要的原因。我们向越南方提出,虽然在越南,受理这些病例的医疗机构涉及了诊断治疗,但是要通过实际的诊断治疗,增强对于早期诊断、早期治疗的重要性的认识,进行命名为Comprehensive Therapy for Human H5(CT-H5)的综合治疗。越南也赞同此方案,在包括督促患者接受早期诊断的综合治疗方面,将开始共同研究。

Comprehensive Therapy for Human H5 (CT-H5)

CST-H5大致分为3个Step(图2),各个Step在于促进早期接受诊断·早期诊断·早期治疗。各个Step的内容介绍如下。

1)Step1:①对于地方居民的教育、宣传活动 ②奖励早期接受诊断

在越南的乡村,地区居民的生活与家禽非常密切。在田地中放养着鸭子与鸡,居民自己将这些家禽杀死后食用。此外,还散布着集团饲养场。虽然国家、WHO、美国CDC等机构通过教育程序、广告等进行了禁止饲养的宣传活动,但是仍然难以消除与疾病或者死亡的禽类接触以及自古以来的习惯。

我们的项目在于对于改变这种习惯来说,不接触(现在已有程序),首先对于与死亡或者患病的家禽有亲密接触,并出现了寒颤、头痛、肌肉痛的患者,制作促使其迅速接受诊断的宣传画(图3)与传单,向地区居民发放,并张贴在村的集会场所与公社帮助中心。此外,还将居民汇集在一起实施了教育宣传活动。

2)Step2:①早期诊断 ②早期治疗(引入抗病毒药物)③防止传染的扩大

这是对于发展很快的H5N1传染的患者,应该在发病后早期诊断、早期治疗方面特殊加大力量的事项。

①  迅速诊断

在越南,现状为只在确定的设施中,以施行的PCR进行H5N1的确定诊断,而在省级医院、以前的Commune、District中出现病例得到诊断之前,需要很长的时间。在CT-H5方面,使用了运用我们的研究小组开发的免疫色谱分离法进行H5迅速诊断的工具(后述),迅速进行H5阳性、阴性的检查8)。该方法可以不等待PCR的确诊,使用抗病毒药物开始早期治疗。

②  早期治疗

对于人类H5N1流感人类传染的治疗,不存在有效性明确的方法。WHO推荐的方法为,在药物治疗方法方面,作为抗病毒剂,首选奥司他韦,通用量150mg/日为标准治疗方法,在其他外国机构好像还在进行一倍剂量的疗效确认。另一方面,现在在日本正在进行新型抗病毒制剂的开发。有与奥司他韦具有同等作用机制的长时间持续型的CS-8958、阻碍有利于病毒增殖的霉“聚合酶”的T-705等。在我们的CT-H5项目方面,当前作为CT-H5#1,首选可以认为作为抗病毒制剂现行有效的奥司他韦。对于有效性高的上述新药剂还有很大的期待,今后,作为#2、#3,还将研究新的抗病毒药剂的引入。

③  防止传染的扩大

在我们的CT-H5方面,在省级医院利用迅速判断工具判断为阳性时,会迅速将患者移送至骨干医院。在怀疑感染,进入诊断治疗、检查时,将采取穿戴PPE来防止传染扩大的对策,利用该迅速判断工具进行判定对于防止对策的持续性相关的判断方面是有效的。

3)Step3:①对于重症肺炎的集中治疗  ②新的治疗方法

根据本病症的重症肺炎的病态病例的观点(弥漫型肺泡障碍-DAD),首先设想需要抑制病毒量的抗病毒药剂与抑制病毒感染造成生物体的炎症的抗炎症治疗方法的并用疗法。关于前者,已在上一项中进行了说明。关于后者,我们现在已经启动了包括多粘菌素B(PMX)专门疗法在内的血液净化疗法9,10)。PMX柱是一种通过使患者的血液进行体外循环,通过本柱,来除去内毒素的治疗,对于伴随有内毒素性休克的败血症,从1994年起,在我国适用于保险。有报告说,该疗法至今为止在败血症性ARDS方面是很有用的,其作用机制,推测为吸附除去内毒素以外的炎症性介体、炎症细胞等。通过应用本疗法,与对于呈现出ARDS(组织形态为DAD)的其他疾病的疗效相同、在禽流感肺炎方面,也可以期待阻止向致命性DAD的发展。

H5快速诊断工具

最后,对于前面Step2中所述的我们的研究小组开发的H5快速诊断工具8)稍作介绍。

在人类流感的检查方法方面,有分离病毒的方法、测定抗体的方法、检测病毒基因的基因诊断法。近年来,还开发出比较迅速的检查方法,并应用于临床。在A型H5N1的检测方面,虽然尝试使用了通常人类流感的迅速、简便的检查方法,但是未显示出阳性。因此,WHO在H5N1病毒传染的确诊方面,当前推荐采用基因诊断的PCR法,但是,该方法需要“基因增幅”的作业,仅仅检查就需要6个小时,向特定的检查机构送交检体等会花费很多时间。我们的研究小组作为等待PCR确诊期间的迅速诊断,与诊断药剂厂家MIZUHO MEDY共同开发出仅仅15分钟就可以诊断H5病毒的工具5)。其原理为利用色谱法检测出病毒抗原。工具有手掌大小(图4),首先在患者的床边使用,可以对患者进行早期治疗。此外,由于可以在机场的检疫所等地简单使用,因此可以认为在防止传染扩大方面是非常有用的。本检查方法的有用性、正确性得到了越南的共同研究人员的协助,使用了2004~2007年之间检测保存的检体(H5病毒)及2008年1月~2月实际疑似H5N1病症的住院患者的检体,在患者的床边验证了其有用性。即,根据特异性与正确性方面确认了有用性。

在H5N1的重症肺炎病例方面,显示出病毒对肺泡、支气管上皮的特异性传染很强。非侵袭性地采集来自下呼吸道肺泡的检体(分泌物、痰etc.)的方法有利用高渗食盐水的喷雾器的hume吸入法从细支气管、肺泡中采集诱发咳痰后作为检体。最近,好像批准了以往的基因检测用RT-PCR法的小型方法,可以很简单地在床边使用,价格低廉,这些方面可以认为是我们所开发的产品的优点。

当前,很遗憾这些诊断工具还未正式得到批准,作为研究用,正在越南等地使用。我想,今后将会增加检测实例,希望能够得到国家批准。

结束语-H5N1传染症的研究与新型流感的对策

现在的禽流感(H5N1)可以说是今后有可能会出现的新型流感的前哨。

今后将会出现何种新型流感的全球传染病,当前是不可能预测的。但是,可以认为由此引起的病态将与现在H5N1引起的重症肺炎(ARDS)相同。历史上,对于ARDS的治疗法尚未确立,也不能否认重症化的新型流感的凶猛。即使流感的类型不同,现在通过确立可以对在中国或者越南等地发生的人类禽流感(H5N1)提供有效的临床治疗的制度(CT-Human H5)与确立对ARDS的有效治疗,目标为使H5N1成为“普通的传染病”、即“可以治疗的传染病”。我们深信此次尝试将可以对将来新型流感的临床治疗做出很大的贡献,今后仍将持续进行研究活动。

Reference

1) WHO:Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2009_02_11/en/index.html

2) Abdel-Ghafar AN, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al.Update on avian influenza A(H5N1) virus infection in humans.N Engl J Med 2008;358:261-273

3) WHO: Clinical management of human infection with avian influenza A(H5N1) virus. http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/clinicalmanage07/en/infex.html

4) Liem NT, Nakajima N, Phat LP, Sato Y, Thach HN, Hung PV, San LT, Katano H, Kumasawa T, Oka T, Kawachi S, Matsushita T, Sata T, Kudo K, Suzuki K: H5N1-infected cells in lung with diffuse alveolar damage in exudative phase from a fatal case inVietnam. Jpn J Infect Dis 61: 157-160,2008

5) Shinya K, Ebina M, Shinya Y, Ono M, Kasai N, kawaoka Y: Influenza virus receptors in the human airway. Nature 440:435-436,2006

6) 厚生劳动科学研究费辅助金 新发和再发传染病研究事业“高病原性禽流感的疫学临床研究”(主任研究员:工藤宏一郎)2007年度汇总・分担研究报告.2008.4

7) Kandun IN,Tresnaningsih E, Purba WH, et al:Factors associated with case fatality of human H5N1 virus infections in Indonisia : a case series. Lancet 2008;372:744-749

8) 对于高病原性禽流感感染者的迅速、简便检查法.科学技术动向 2008;87.

9) Crus DN, Perazella MA, Bellomo R, et al. Effetiveness of polymyxin B-immobilized fiber column in sepsis: a systematic review. Crit Care 2007;11:R47

10) Kushi H, Miki T, Okamoto K, et al. Early hemoperfusion with an immobilized polymyxin B fiber column eliminates humoral mediators and improves pulmonary oxygenation. Crit Care 2005; 9: R653-R661

工藤  宏一郎

泉信有 高崎仁 秋山彻 新保卓郎 间边利江

国立国际医疗中心国际疾病中心研究所

简历

 医学博士。国立国际医疗中心国际疾病中心的负责人。专业是临床呼吸系统学,国际传染病,国际保健。

东京大学医学院毕业。曾就职于东京大学医学部物理疗法内科,马尼托巴省大学免疫学教室(位于加拿大),曾任国立国际医疗中心副院长,从2004年10月开始任该职至今。并且担任日本呼吸系统学会,日本过敏症学会,日本内科学会,日本传染病学会,日本结核病学会,日本肺癌学会等众多医学学会的评议员和代表的同时,还作为各医学学会的指定教导医生,致力于医师的卒后教育。因为2004年SARS全球传染病的爆发,为了确定对新发和再发传染病的临床对应,国立国际医疗中心,国际疾病中心设立,工藤成为该中心第一代的院长。之后,他在越南成立研究据点,构筑亚洲传染病网络,谋求临床活动和研究活动的统一,和亚洲各国的医生,研究人员一起进行呼吸系统传染病和新发和再发传染病的共同研究,并且致力于以培养亚洲各国专业医生和提高技医学从业人员的技能为目的的人才培养等。最近,着手于禽流感(H5N1)及新型流感等新发传染病的临床研究,致力于为世界传染病对策做出贡献。

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