客观日本

东京医科齿科大学发现PQBP3机能下降是导致细胞衰老和神经退行性疾病的共同原因

2024年09月05日 生物医药

东京医科齿科大学难治疾病研究所的冈泽均教授、吉冈优希博士生(现为特任助教)、黄勇博士生、田中HiKaRi讲师、藤田庆大兼职讲师(金泽大学特任副教授)、本间秀典特任副教授等组成的研究团队与金泽大学的安藤敏夫特任教授等人开展的一项联合研究表明,冈泽教授等人发现的分子“PQBP3”机能下降,可以在分子水平上解释衰老与神经退行性疾病病理之间的关联性。冈泽教授表示:“PQBP3机能下降可能在大脑神经元中同时引发细胞衰老和神经退行,因此以PQBP3为靶点的治疗有可能改善两者的情况。但是,在非神经元的分裂细胞中,PQBP3被研究报告为癌症的风险因子。这意味着开发激活PQBP3以抑制衰老和神经退行的药物,必须利用高度神经元选择性表达调控机制等技术手段。”相关研究成果已发表在期刊《EMBO Journal》上。

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冈泽均教授

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图1 PQBP3一般储存在核仁中,正常情况下,它的一部分会转运到核膜上,防止PSME3诱导的核膜内层蛋白质Lamin B1降解。
在细胞衰老过程中,PQBP3会通过mTOR信号激活转位到细胞质中,从而导致细胞核和核膜内层处表达缺失。此外,在多聚谷氨酰胺疾病(如SCA1)中,PQBP3会被疾病蛋白质聚集的包涵体所吸引,这也会导致PQBP3转移到细胞质中,从而造成核和核膜内层部位的表达缺失。(供图:东京医科齿科大学)

衰老是神经退行性疾病的最大风险因子,所以衰老与神经退行性疾病之间的关联性备受关注。尽管从皮肤等组织中清除衰老细胞的治疗方法正在取得进展,但由于神经元清除后无法再生,这种治疗方法无法应用于神经退行性疾病。从这个角度来看,衰老与神经退行性疾病之间的相关性也至关重要,但目前研究者对其分子基础的理解仍不充分。

作为与谷氨酰胺病的致病蛋白质结合的蛋白质,冈泽教授的团队早在20多年前就特定出了PQBP1、PQBP3、PQBP5、VCP,在这些蛋白质中,唯独对PQBP3的机能还不甚了解。

研究团队此次开展的研究显示,在细胞衰老过程中,PQBP3会从细胞核中减少;在神经退行性疾病病情进展过程中,PQBP3会与疾病蛋白质结合并从细胞核中减少;PQBP3具有保持核膜稳定性的功能。研究明确了神经元细胞的衰老和退行性疾病均存在PQBP3机能下降现象。

“此前有很多研究生参与了这个项目,当我仔细观察他们的数据时,注意到核仁中PQBP3出现的现象与DNA在细胞内的分布之间存在某种关联性,这正是此次研究的契机。我们由此全力推进解析,最终揭示了相关性的全貌。”(冈泽)

具体来说,PQBP3在核仁中出现了以下现象:PQBP3一般储存在核仁中,在正常状态下,它的一部分会移动到核膜上,从而抑制PSME3诱导的核膜内层蛋白质Lamin B1的降解。当细胞衰老时,PQBP3会通过mTOR信号激活转位到细胞质中,导致在细胞核和核膜内层处的表达不足。此外,在类似脊髓小脑共济失调症1型(SCA1)这样的多聚谷氨酰胺病中,PQBP3会被疾病蛋白质聚集的包涵体所吸引,这同样会导致PQBP3转移到细胞质中,造成在细胞核和核膜内层处表达不足。

冈泽教授表示:“所有的PQBP都是天然变性蛋白质,天然变性蛋白质之间的液-液相分离(LLPS)现象可能在神经退行性疾病中发挥了作用。目前这种现象还只在小鼠大脑中观察到,但如果将来能从体外观察到人脑中的LLPS,或许就能捕捉到神经退行性疾病的征兆。”

原文:《科学新闻》
翻译:JST客观日本编辑部

【论文信息】
期刊:The EMBO Journal
论文:PQBP3 prevents senescence by suppressing PSME3-mediated proteasomal Lamin B1 degradation
DOI:doi.org/10.1038/s44318-024-00192-4