2019年5月15日，日本厚生劳动大臣咨询机构中央社会保险医疗协议会（中医协）在东京霞关召开的会议上（图1），正式确认用于治疗白血病的最新CAR-T免疫细胞疗法Kymriah（日文名：キムリア；通用名：Tisagenlecleucel）被纳入基本医疗保险，5月22日起开始实施[1]。
图1 5月15日召开的东京霞关中央社会保险医疗协议会
由瑞士诺华制药 (Novartis) 生产的Kymriah（图2），医保定价为3349万3407日元。同款疗法在美国针对白血病和淋巴瘤两个适应症的定价分别为47.5万美金（约5200万日元）和37.3万美金（约4100万日元）。Kymriah创下日本目前历史最高药价纪录。诺华制药认为其定价比骨髓移植要便宜，在美国如果患者在接受治疗一个月后没有好转（仅限白血病适应症患者），则不会收取治疗费（Outcome-based contracts，OBCs）。
图2 Novartis生产的Kymriah
Kymriah适用日本医保有以下要求，采用该疗法必须满足以下三个条件：
首先，该药物的治疗对象仅局限于白血病和淋巴瘤中的特定部分群体：（1）患“B细胞性急性淋巴细胞芽球性白血病（B-ALL）或（2）“弥漫性大细胞型B细胞淋巴肿”这两种疾病的患者；其次，对于（1）还有25岁以下的年龄限制；第三，必须是在其他抗癌药物无效的前提下。
日本厚生劳动省估计，日本国内目前同时满足上述三个条件的患者数最多一年216人，市场需求规模约为72亿日元。根据诺华制药公布的资料显示，2018年Kymriah全球销售额仅为7600万美金（约83亿日元），勉强达到咨询机构Evaluate Pharma预测的2018年1.59亿美元销售额的50%，并未挤进诺华主打药品的前20名。这也从另一个角度给进入CAR-T细胞治疗风口的投资者一个警示，抛开技术问题不谈，真正的潜在市场有多大也需要再确认。
2017年8月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准全球首款基于基因改造的商业化免疫细胞疗法—Kymriah（CTL019）上市，适应于25岁以下和青年群体B细胞急性淋巴细胞白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL)；2018年5月，FDA批准Kymriah用于治疗弥漫性大B-细胞淋巴瘤（DLBCL）、高分化B-细胞淋巴瘤（high grade B-cell lymphoma），以及由转化滤泡性淋巴瘤引起的弥漫性大B-细胞淋巴瘤。2019年3月，Kymriah疗法在日本通过了厚生劳动省的审批。
在日本的治疗过程如下：医院首先会将从患者身上抽取的白血球血样进行先期处理，分离出T细胞然后冷冻保存运输到诺华位于美国新泽西州的工厂。在诺华实验室，患者T细胞经过体外基因改造，在细胞表面大量表达嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptor, CARs），从而具备帮助T-细胞识别、攻击人体内表面具有特异性抗原CD19癌细胞的功能。基因改造后的T细胞体外扩增培养后制成商品制剂Kymriah。药剂然后被运回日本医院，再回输到患者体内（图3）。一个点滴疗程即完成治疗，前后约需要2个月。目前国立癌症研发中心医院、九州大学附属医院、北海道大学附属医院、京都大学附属医院以及名古屋大学附属医院等都在积极准备引入该新疗法。
图3 CAR-T 细胞疗法基本流程
日本厚生劳动省决定将这款一个疗程高达约3350万日元的药物适用于医保，对患者来说无疑是件大好事。如此一来，用药一次个人负担大约控制在41万日元左右（按照收入略有不同）。按照日本基本医疗保险的一般原则，患者只需要付药费的10-30%。根据《高额疗养费制度》，根据年龄和收入不同，患者负担部分也会设置上限。
但是，宏观上随着少子老龄化加剧，如果今后基本医疗保险仍然持续适用于单价较高的医药品，医疗保险财政状况势必更加严峻。健康保险组合联合会的幸野庄司理事首先对政府的决定给予了积极肯定的评价，同时也提议根据医药品的重要程度更改报销范围和报销比率。
诺华药品的高价和日本政府最终的决定，也在网络和各大电视台媒体掀起巨大反响。也有获赞较多的网民留言，“100个人各报3000万和1000万人各报300日元是一回事。明明药妆店里花300日元就能买到的胃药、软药膏，因为想走医保非要到医生那开药方。与其批判高额医药，倒不如把这类可以在药妆店买得到的药品从医保名单里去除。不用软药膏不会死人，但新药对白血病患者来说就是他的命。”
CAR-T细胞疗法目前主要集中在白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等，对实体瘤还无能为力。除了适应症的局限性以外，包括Kymriah在内的目前所有CAR-T细胞疗法面临一些重大副作用的挑战。
接受Kymriah治疗后，80%的白血病患者和60%的淋巴瘤患者经历了细胞因子风暴（Cytokine release syndrome, CRS, 细胞因子释放综合征），即CAR T细胞激活大量细胞因子的释放而引起类似感冒且伴有高烧或发冷、低血压、呼吸衰竭、意识混乱、幻觉等症状；20%白血病患者出现原因不明的神经性障碍，头疼、震颤、昏睡、失语症、重度脑水肿等。
2017年9月，在上海长征医院接受传奇生物CAR-T疗法的患者由于发生细胞因子风暴而死亡；2017年11月，一名白血病患者在接受苏州佰通生物CAR-NK免疫细胞治疗后死亡；2018年6月，中国首个CAR-T疗法致死引发的诉讼在徐州市开庭[2]。
供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST客观日本编辑部
